2016’nın Nisan ayında “üç ebeveynli in-vitro fertilizasyon” olarak bahsedilen yöntemle dünyaya gelen bir bebek, üreme tıbbı için yeni bir kapı açtı. Bebeğin DNA’sının çok büyük kısmı anne ve babasından gelirken çok küçük kısmı da onlara akraba olmayan bir başka kadından geldi. Etik ve sosyal açıdan birçok tartışma yaratan bu yönteme en başından bir göz gezdirelim.
Mitokondri; 37 gene sahiptir, maternal olarak kalıtılır ve hücre için enerji kaynağı olarak görülen bir organeldir. Ana görevi hücreye enerji sağlamaktır. 1990’lara kadar da ana ve tek görevinin bu olduğu düşünüldü. 1990’larda bir grup Fransız bilim insanı; farklı mitokondriyal DNA’lara (mtDNA) sahip iki tür fare üzerinde yaptığı, mitokondri ile beyin arasındaki ilişkiyi araştıran deneylerde şaşırtıcı sonuçlar elde etti.
Mitokondrinin hücreye enerji üretmesinin yanı sıra hücrenin bağışıklık yanıtlarında, hücre ölümünde ve bunlara benzer birçok hücresel süreçte rol oynadığını saptadı. Bu yüzden mtDNA’da ya da mitokondri fonksiyonunda ortaya çıkan bir mutasyona bağlı gelişen Mitokondriyal Hastalık/Disfonksiyon ciddi organ hastalıklarının önemli bir nedenidir. Özellikle metabolik enerji ihtiyacı fazla olan beyin, kas gibi dokular sıklıkla etkilenebilir.,
Mitokondriyal disfonksiyonun sebep olduğu hastalıklardan biri Bernardi ailesinde görüldü. 1990’ların sonunda Bernardi ailesinin doğumların hemen ardından kanda biriken fazla asit nedeniyle kaybettiği 3 çocuğundan sonra sağlıklı olduğu sanılan dördüncü çocukları Edward dünyaya geldi. Fakat Edward’a da dört yaşında yürüyememesi ve nöbetler geçirmesi nedeniyle Leigh hastalığı teşhisi konuldu. Leigh hastalığı merkezi sinir sistemini etkileyen mitokondriyal bir hastalıktır. İngiltere’de Newcastle Üniversitesi’nde nörolog olan Douglass Turnbull’un Bernardi ailesi ile tanışması, tedavi edilmesi zor ve ölümcül hastalıklar üzerinde çalışan Turnbull için büyük hayal kırıklığı oldu. Bu hayal kırıklığı, çocuklara miras bırakılan, annelerinin mitokondrilerindeki mutasyonların oluşturduğu Leigh ve benzeri hastalıkları önlemek için farklı üreme tekniklerinin geliştirilmesini ateşledi. İşte “üç ebeveynli IVF” bu arayışın bir sonucudur.
Mitokondriyal Replasman
Bilim insanları, mitokondrinin neden olduğu hastalıkların anneden bebeğe geçmesini engellemek için ilk olarak pronükleer transfer tekniğini kullandı. Pronükleer transfer tekniğinde hassasiyet çok önemlidir. Sıcaklık ve hava akışı kontrolleri için özel olarak tasarlanmış bir bölgede mikroskop altında uzman bir embriyolog tarafından yapılmalıdır.
Newcastle Üniversitesi’nde üreme biyolojisi profesörü olan Mary Helbert “İnsanlar bunu yaparken nefes almıyor” diyor. Pronükleer transferde ilk olarak anormal mitokondrili annenin yumurtası ile babanın sperminin fertilizasyonu yapılır. Aynı zamanda sağlam mitokondrili donörün fertilizasyonu da yapılır. Oluşan normal mitokondrili zigot enükleasyona uğrar. Anormal mitokondrili zigotun pronukleusları çıkarılır ve normal mitokondriye sahip enükleasyonlu yumurtaya aktarılır. Anne ve babanın genomu ile donörün sağlam mitokondrisinden oluşan embriyo; annenin rahmine transfer edilir. Bu teknik fareler üzerinde denendi ve başarıyla sonuçlanarak normal ve sağlıklı yavrular elde edildi. Turnball ve Herbert’in de içinde bulunduğu bir grup bilim insanı 2010’da insan zigotlarında da pronükleer transfer bildirdi. Maalesef pronükleer transfer tekniğinin kullanıldığı IVF’da genotip analizi ile bebekte %2 civarında maternal mtDNA bulunabileceği saptandı. Bu, riskin hala var olabileceğini gösteriyor. Bu yüzden %1’den daha az maternal mtDNA vadeden “Spindle Transfer” gibi alternatif teknikler üzerinde çalışılıyor.
Etik Sorunlar ve Güvenilirlik
Bu gelişmeler bilim için oldukça umut verici olsa da etik tartışmaları, sosyal endişeleri ve birçok olumsuz düşünceyi beraberinde getiriyor. “Üç ebeveynli” tabiri bu sorunlardan bir tanesi. Cohen, mtDNA’nın kişilik özelliklerine katkıda bulunmayacağını ve bu yüzden mtDNA bağışçısı olan donörün “ebeveyn” statüsünde olmadığını savunuyor. Amerika Üreme Tıbbı Derneği’nden Andrew R. La Barbera gibi bir grup bilim insanı da Cohen ile aynı fikirde. Bu yöntemlerle doğan bebeklerin gelecekteki sağlık durumları da tüm belirsizliğini koruyor. İnsan dışı primatlardaki araştırmaların sonuçları güven verici olsa da olumsuz etkilerin ortaya çıkması yılları bulabilir. Ayrıca bu yöntemle dünyaya gelecek “kız” bebek fikri de tartışma konularından biri oldu. Çünkü bu kız bebek, donörden aldığı sağlam mitokondriyi gelecekte kendi çocuklarına miras bırakacaktı. Bu yüzden erkek bebek fikrine daha sıcak bakılsa da hepsi için riskler devam ediyor. En önemli etik tartışmalardan biri de bu yöntemlerin, amaçlarının doğrultusundan sapması olabilir. Bu yüzden hastaların dikkatle seçilmesi ve sadece ciddi mitokondriyal hastalıkları önlemek için uygulanması iyi olacaktır. Çalışmanın uzun vadeli sonuçlarının saptanabilmesi için de bu yöntemlerle dünyaya gelen bebeklerin mahremiyetleri ve güvenlik endişeleri göz önünde bulundurularak takip edilmesi önemli olacaktır. Reinhardt, Dowling ve Morrow; Science’ta yayınlanan bir 2013 makalesinde bu konudaki endişelerini özetlediler.
2015 yılında İngiltere mitokondriyal replasman tedavisini onaylayan ilk ülke oldu. Başta Amerika olmak üzere diğer birçok ülkede bu durum kesinliğe kavuşmasa da araştırmaların devam etmesi için prosedürler oluşturuldu. Devam eden etik kaygılar ve eleştirilere rağmen hızla büyüyen mitokondriyal araştırmalar bakalım ilerde neleri ortaya çıkaracak.
Kaynakça
- Chen , S. H., Pascale, C., Jackson, M., Szvetecz, M. A., & Cohen, J. (2016, December). A limited survey-based uncontrolled follow-up study of children born after ooplasmic transplantation in a single centre. Reproductive BioMedicine Online, 737.
- Craven, L., Murphy, J. L., & Turnbull, D. M. (2020). Mitochondrial donation – hope for families with mitochondrial DNA disease. Emerg Top Life Sci., 151-154.
- Craven, L., Tuppen, H., Greggains, G., Harbottle, S., Murphy, J., Cree, L., . . . Turnbull, D. (2010). Pronuclear transfer in human embryos to prevent transmission of mitochondrial DNA disease. Nature.
- Dowling, D. K., Reinhardt, K., & Morrow, E. H. (2013). Mitochondrial Replacement, Evolution, and the Clinic. Science, 1345-1346.
- McGrath, J., & Solter, D. (1983). Nuclear transplantation in the mouse embryo by microsurgery and cell fusion. Science.
- Rubenstein, D. S., Thomasma, D. C., Schon, E. A., & Zinaman, M. J. (2009). Germ-Line Therapy to Cure Mitochondrial Disease: Protocol and Ethics of In Vitro Ovum Nuclear Transplantation. Cambrige Quarterly of Healthcare Ethics, 316-339.
- Tachibana, M., Amato, P., Sparman, M., Woodward, J., Sanchis, D., Ma , H., . . . Mitalipov, S. (2013). Towards germline gene therapy of inherited mitochondrial diseases. Nature.
- Zhang , J., Zhuang, G., Zeng, Y., Grifo, J., Acosta, C., Shu, Y., & Liu, H. (2016). Pregnancy derived from human zygote pronuclear transfer in a patient who had arrested embryos after IVF. Reproductive Biomedicine Online, 529.
- Zhang, J., Liu, H., Luo, S., Chavez-Badiola, A., Liu, Z., Yang, M., . . . Huang, T. (2016). First live birth using human oocytes reconstituted by spindle nuclear transfer for mitochondrial DNA mutation causing Leigh syndrome. Fertilirt and Sterility, 375-376.
