Parkinson hastalığı, substantia nigra pars compacta’da (SNpc) dopaminerjik nöronların kaybı ve hücre içi bir protein olan α-sinüklein’in birikmesiyle oluşan Lewy cisimciklerinin varlığıyla karakterize; yaygın görülen, ilerleyici bir nörodejeneratif hastalıktır.
Parkinson hastalığının semptomlarını iki kategoriye ayırabiliriz: motor semptomlar ve non-motor semptomlar. Non-motor semptomlar hastalığın erken dönemlerinde ortaya çıkar ve erken tanı için önem taşır. Bunlar arasında uyku bozuklukları, hiposmi, otonomik fonksiyonlarda bozukluklar (ortostatik hipotansiyon, ürogenital disfonksiyon ve kabızlık), kognitif(bilişsel) bozukluk, duygudurum bozuklukları ve ağrı bulunur. Motor semptomlar unilateral(tek taraflı) olarak başlar ve asimetri hastalık boyunca gözlenir. Bunlar bradikinezi, kas rijiditesi, istirahat tremoru ve postural instabilitedir. Bu dört motor semptom aynı zamanda parkinsonizm ya da parkinsonien sendrom olarak da bilinir.
Duygudurum bozuklukları ve kabızlık, bir bireyin ilerleyen yaşlarda Parkinson hastalığına yakalanma riskini neredeyse ikiye katlar. İdiopatik RBD (REM uyku davranış bozukluğu), parkinson hastalığı ve diğer α-sinükleinopatiler için büyük risk taşır. Otonomik semptomlar ilerleyen yaş, hastalığın şiddeti ve alınan dopaminerjik ilacın dozuna bağlı olarak artar. Parkinson hastalarının üçte ikisinde ağrılı duyusal semptomlar gözlenir. Hipozmi (koku duyusu kaybı) erken evre parkinson hastalarının yaklaşık %90’ında gözlenir.
Parkinson hastalığı, erişkinlerde alzheimer hastalığından sonra ikinci sıklıkta görülen nörodejeneratif hastalıktır. Görülme sıklığı 55-60 yaş üzerindeki nüfusta %1’dir. Genelde orta ve ileri yaş hastalığı olmasına rağmen genç yaşlarda da görülebilmektedir. Genç yaşta gözlenen vakalar kalıtsaldır ve tüm parkinson hastalarının %5-10’unu oluşturur. Görülme sıklığı ve yaygınlığı yaş ilerledikçe artar. Erkeklerde, kadınlara oranla daha sık rastlanır.
NÖROPATOLOJİ
Beynin substantia nigra pars compacta bölümünde yoğun halde bulunan dopaminerjik nöronlar vardır. Bu nöronlar nörotransmitter olarak dopamin salgılayarak substantia nigra ile motor hareketten sorumlu beynin diğer bölümleri arasında iletişimi sağlar. Dopamin, hareketlerin akıcı ve koordineli şekilde yapılmasından sorumludur. Parkinson hastalarında dopamin üreten bu hücreler %60-80 oranında kayba uğrar ve hastalığın motor belirtileri ortaya çıkar.
Parasempatik sinirler ve enterik sinir sistemi α-sinüklein patolojisinden en erken etkilenen yapılar arasındadır. Parkinsonda beyin-bağırsak-mikrobiyata üçlüsünün disfonksiyonu daha erken beliren non-motor semptomlarla ilişkili olabilir. Bağırsak mikrobiyomlarının hareket bozukluklarının düzenlenmesi üzerinde önemli etkileri vardır ve mikrobiyatadaki değişimler parkinson hastalığı için risk faktörü olabilir. Yapılan bazı çalışmalar ile mikrobiyata bileşimindeki değişikliklerin parkinson hastalarındaki postural instabilite ve yürüme bozukluğu ile doğru orantılı olduğunu gösterilmiştir.
TEDAVİ
Parkinson hastalığının kesin bir tedavisi olmamakla birlikte, hastalığı durdurucu veya yavaşlatıcı tedavi geliştirmek için çalışmalar yapılmaktadır. Parkinson ilerleyici bir hastalık olduğundan erken tanı ve doğru tedavi ile hastalığın gidişatını yavaşlatmak mümkün olabilir.
1-LEVODOPA
Dopamin prekürsörü olan levodopa, parkinson tedavisi için 1960’larda geliştirilmiştir. Günümüzde de parkinson için önemli bir terapötik ajan olarak kullanılmaktadır. Bununla birlikte uzun süre levodopa kullanımı motor dalgalanmalara ve diskinezilere yol açmaktadır. Levodopanın kısa yarılanma ömrü nedeniyle düzensiz ilaç iletimi, emilimindeki değişimler ve kan-beyin bariyerindeki taşınması gibi etkenler motor komplikasyon gelişmesine yol açmaktadır. İlacın etkileri ya da yan etkileri, ilacın plazma seviyesi ile ilişkilidir. Levodopa biyoayarlanımı, farklı formulasyonlar kullanılarak geliştirilebilir. IPX066, LD plazma konsantrasyonunun hızlı bir şekilde elde edilmesine ve bunun uzun süreli devamlılığının sağlanmasına olanak veren bir CD-LD (karbidopa-levodopa) preparatıdır. Çalışmalar, IPX066 uygulamasının hastalarda semptomları iyileştirdiğini göstermiştir.
Levodopa-karbidopa intestinal jel (LCIG), hastalığı ilerlemiş ve yatarak tedavi gören hastalar için onaylanmış tedavidir. LCIG, perkütan endoskopik gastrojejunostomi tüpü (PEG-J) ile sürekli olarak verilir. Bu şekilde L-dopa-plazma seviyesi dalgalanmalarını azaltır ve böylece motor komplikasyonlar azalır.
Dopamin agonistleri, levodopaya göre pulsatil striatal dopamin reseptörü uyarımını daha az indükler ve ilk monoterapi olarak kullanıldıklarında motor komplikasyon riskini önemli ölçüde azaltabilir. Apomorfin motor yanıt dalgalanmalarını ve levodopanın neden olduğu diskinezileri azaltır. Başka bir ilaç olan rotigotin, devamlı ilaç dağıtımına izin veren bir transdermal yama formülasyonudur.
MAO-B inhibisyonu, sinaptik dopamin konsantrasyonunda ve semptomatik etkinlikte bir artışa yol açar. MAO-B inhibitörü olan selegilin, 1970’lerden beri levodopaya ek olarak kullanılır. Erken faz parkinsonda selejilin monoterapisinin hastalığın ilerlemesini geciktirdiği gösterilmiştir. Parkinsonun ilerleyen evrelerinde selejilin, levodopa seviyesinin düşmesine engel olmuştur ve uzun vadede iyi sonuçlar alınmıştır.
2-İMMÜNOTERAPİLER
Parkinson hastalığının ayırıcı özelliği anormal α-sinüklein agregatlarının varlığıdır. α-sinükleinin parkinson üzerindeki rolü net olarak belli değildir ancak SNCA genindeki (α-sinüklein kodlayan gen) mutasyonların parkinsonun nadir formlarına yol açtığı gerçeğine dayanarak merkezi bir rol oynadığı varsayılmaktadır. aSyn patojenik mekanizmaları arasında veziküler taşınmanın disfonksiyonu, lizozom-otofaji sistemindeki pertürbasyonlar, mitokondriyal disfonksiyon ve oksidatif stres vardır. Ayrıca aSyn patolojik formları prion gibi hareket ederek patolojinin hücreden hücreye yayılmasına sebep olabileceği ileri sürülmüştür. Bu da hastalığın bir dizi anatomik yapıya dağılabileceğini gösterir.
aSyn yayılmasını önlemeye yönelik bir yaklaşımda, hücre dışı aSyn’ler hedeflenip, bu proteinlerin bozulmasını sağlayan antikorlar kullanarak başka bir hücreyi enfekte etmesini önlemek amaçlanmaktadır. aSyn seviyesini düşürmeyi hedefleyen başka bir yaklaşım, anti-sens oligonükleotid ve ribonükleik asit (RNA) girişim teknikleridir. Kümelenmiş aSyn’in C-terminalini hedefleyen insanlaştırılmış bir monoklonal antikor (PRX002), serbest serumdaki aSyn’i yaklaşık %97 oranında azaltmıştır ve devam eden çalışmalarında hastaların iyi tolere edebildiği gösterilmiştir. aSyn N-terminalini hedefleyen başka bir antikor (BIIB054-Biogen), α-sinüklein patolojisinin yayılmasını azaltır ve hastalarda iyi tolere edildiği bulunmuştur.
Bazı durumlar immünoterapilerin kullanımı için soru işaretleri yaratmaktadır: bu antikorların kan-beyin bariyerinden geçme ve aSyn homeostazını etkileme yeteneği, klinikte kullanımı için engel oluşturmaktadır. Bu immünoterapilerin etkileri hücre içi etkilerden kaynaklanıyor gibi gözlenmektedir. Bu yüzden hücre içine girme yetenekleri, etkinliklerini etkileyebilir. Diğer bir endişe ise işlevi tam olarak saptanamamış bir protein olan aSyn’in fizyolojik işlevini baskılamanın doğuracağı sonuçlardır.
3-NON-DOPAMİNERJİK SİSTEMLERİ HEDEFLEMEK
Parkinson hastalığının motor özelliklerinin birçoğu dopamin duyarlı olsa da yürüyüşün donması ve titreme gibi bazı özellikler dopaminden çok az etkilenir. Bu nedenle dopamine dirençli yönlerin tedavi edilmesi için arayışlar vardır.
Bu amaçla kullanılan ve çok yönlü etkilerinin olduğu önerilen yeni bir ilaç safinamiddir. Güçlü bir monoamin oksidaz B inhibitörüdür. Parkinson hastalığının non-motor özelliklerine dahil olabilen glutamat iletimini modüle eder. Yapılan bir çalışmada hastaların UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) motor skorlarında iyileşme, off (kapanma) zamanlarında azalma, depresyon ve iletişim skorlarında iyileşme gözlenmiştir.
4-REJENERATİF TEDAVİLER
Dopamin sentezine aracılık eden genlerin tanıtımı yoluyla dopamin seviyelerini artırmak için gen terapileri uygulanabilir.
Levodopanın üretimi için tirozin hidroksilaz (TH) gereklidir. Levodopa da DOPA dekarboksilaz (aromatik L-amino asit dekarboksilaz-AADC) ile dopamine dönüştürülür.
Voyager Therapeutics, AADC genini içeren bir adeno-ilişkili virüs (AAV) geliştirdi: VY-AADC. Bu terapi ileri düzeyde Parkinson hastası olan 15 kişiye faz 1 aşamasında, üç doz olarak uygulanmış ve hastalar tarafından iyi tolere edilebildiği gösterilmiştir.
5-DERİN BEYİN STİMÜLASYONU
Derin beyin stimülasyonu, beynin belirli bölgelerine nörostimülatörler aracılığıyla elektrik impulsları gönderilmesi yoluyla bazı hareket bozuklukları, tremor ve distoninin tedavisini amaçlayan cerrahi implantasyondur. Parkinson hastalığında dört beyin bölgesi uyarılır: Globus pallidus internus, thalamus, nucleus subthalamicus ve nucleus tegmentalis pedunculopontinus.
DBS, levodopanın neden olduğu yan etkiler sorun haline geldiğinde, dopamine bağlı motor semptomların tedavisinde kullanılabilir. Bazı ileri düzey parkinson hastalarında motor semptomlarda ve dalgalanmalarda önemli gelişmeler sunar ancak titreme dışında dopamine dirençli semptomlar üzerindeki etkisi daha azdır. DBS, cerrahi komplikasyonlara ek olarak, bilişsel ve nöropsikiyatrik yan etkilere ve konuşma bozukluklarına yol açmaktadır.
11 NİSAN DÜNYA PARKİNSON GÜNÜ
Parkinson hastalığı ilk kez James Parkinson tarafından 1817 yılında ‘titrek felç’ olarak tanımlandı. James Parkinson’un doğum günü olan 11 Nisan, tüm dünyada toplumda farkındalık oluşturmak için “Dünya Parkinson Farkındalık Günü” olarak kutlanır.
Parkinson hastalığının kesin bir tedavisi olmamasına rağmen, erken tanı ve tedavi ile hastaların hayatlarını olumsuz etkileyen semptomları hafifletmek mümkün olabilir. Bu nedenle Parkinson hastalığının ilk belirtilerinin farkında olmak büyük önem taşımaktadır. Bu belirtilere tekrar değinecek olursak: koku duyusunda azalma/kayıp, kabızlık, uyku bozuklukları, depresyon, ilgisizlik, sık idrara çıkma ve cinsel sorunlardır. Bunlara daha sonra titreme ve yavaşlık eklenir.
Dünyada 10 milyon ve ülkemizde 150 binden fazla kişi parkinson hastasıdır ve bu değerlerin yaş ortalamasının artmasıyla ilerleyen yıllarda daha da artacağı düşünülmektedir. Bu nedenle parkinson hastalığının farkında olmalı, parkinson hastalarına destek olmalıyız.
GÜTBAT Bilimsel Ekibi olarak 11 Nisan Dünya Parkinson Farkındalık Günü’ne farkındalık oluşturmak amacıyla parkinson hastalığı hakkında araştırma yaptık. Hastalığın nedenleri, belirtileri, olası tedavi yöntemleri ve etkilerini bu yazımızda derledik.
YAZARLAR: GÜTBAT Bilimsel Ekibi’nden Buse Nur Döngül ve Zeynep Şule Çalıkuşu
KAYNAKÇA:
– Deep brain stimulation. (tarih yok). Wikipedia: https://en.wikipedia.org/wiki/Deep_brain_stimulation#Parkinson’s_disease adresinden alındı
– Parkinson’s disease. (tarih yok). Wikipedia: https://en.wikipedia.org/wiki/Parkinson%27s_disease adresinden alındı
– Radhakrishnan, D. M., & Goyal, V. (2018). Parkinson’s disease: A review. Neurology İndia, 26-35. https://www.neurologyindia.com/article.asp?issn=0028-3886;year=2018;volume=66;issue=7;spage=26;epage=35;aulast=Radhakrishnan adresinden alındı
– Stocchi, F., Hsu, A., Khanna, S., Ellenbogen, A., Mahler, A., Liang, G., . . . Gupta, S. (2014, Ağustos 15). Comparison of IPX066 with carbidopa-levodopa plus entacapone in advanced PD patients. PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25306200/ adresinden alındı
– Stoker, T. B., & Barker, R. A. (2020, Temmuz 31). Recent developments in the treatment of Parkinson’s Disease. www.ncbi.nlm.nih.gov: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7400683/ adresinden alındı
